新冠疫情期间，疫苗的迅速研发和推广挽救了无数生命。然而，孕妇这一特殊群体最初被排除在临床试验之外，导致她们在是否接种疫苗的问题上面临巨大的信息真空和决策困境。
尽管后续大量研究证实，新冠疫苗在孕期不仅安全，而且能有效保护母亲和胎儿，降低早产、死胎等严重并发症风险，并通过胎盘将抗体传递给新生儿，为其提供被动免疫，但疫苗犹豫在孕妇群体中依然普遍存在。
其中一个重要原因，是一个持续了十余年的“传说”——孕期疫苗接种与儿童的神经精神疾病联系起来。这一谣言源于已被彻底推翻的学术造假，但其影响至今未消。由于新冠疫情发生时间尚短，尚无大规模流行病学数据能直接回答“孕期接种新冠疫苗是否影响后代神经发育”这一问题。为了填补这一空白，有团队开展了一项相关研究。
材料与方法
研究选用健康的C57BL/6N雌性小鼠，进行定时交配。确认怀孕后，雌鼠被随机分配到不同处理组。
研究中没有直接使用新冠疫苗，而是采用了一种更具可控性的“被动免疫”模型：给怀孕母鼠注射高特异性的抗SARS-CoV-2刺突蛋白中和单克隆抗体（简称SaCoV-AB），模拟疫苗激发的抗体通过母体传递给胎儿的过程。
- 对照组：注射等剂量的免疫球蛋白（IgG）
- 给药时间：孕期第5天（相当于人类孕中期）
- 剂量：低剂量（1 mg/kg）和高剂量（3 mg/kg）
- 给药方式：腹腔注射
此外，为了评估是否存在长期影响，研究还对部分未怀孕雌鼠先注射抗体，3周后再进行交配。
给药后3小时，采集母鼠血浆、胎盘及胚胎脑组织，检测以下细胞因子水平：
IL-1β、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α
研究同时进行行为学实验检测，旨在评估母鼠的养育行为、幼鼠的早期沟通能力，以及成年后代的社交、认知、情绪和感觉运动门控功能。实验使用诺达思的动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)和声音行为分析系统(UltraVox XT)等专业行为分析系统进行自动追踪和数据采集。
- 母鼠行为测试：Pup Retrieval（幼鼠回巢实验）
- 时间：幼鼠出生后第4天（PD4）
- 方法：将3只幼鼠放在巢穴对侧，记录母鼠将所有幼鼠衔回巢穴所需时间
- 幼鼠行为测试：Ultrasonic Vocalizations（超声波发声）
- 时间：PD4，在回巢实验之前
- 方法：每窝选取雌雄各两只幼鼠，单独置于隔音箱中，用USB超声波麦克风记录3分钟内的发声
- 分析指标：发声数量、平均时长、振幅
- 成年后代行为测试
幼鼠断奶后按性别分笼饲养，8周龄起进行一系列行为学测试。
- Marble Burying（埋珠实验）：评估重复刻板行为。小鼠放入铺有20颗黑色弹珠的笼中30分钟，记录埋藏弹珠数量。
- Social Interaction（社交互动实验）：三箱社交装置，记录小鼠与陌生小鼠或物体的互动时间百分比。
- Open Field（旷场实验）：评估自主活动和探索行为。小鼠在透明箱内自由活动，记录总移动距离。
- Light-Dark Box（明暗箱实验）：评估焦虑样行为。记录小鼠在明亮区的移动距离百分比。
- Spontaneous Alternation（Y迷宫自发交替实验）：评估工作记忆。小鼠自由探索Y迷宫5分钟，计算交替频率。
- Prepulse Inhibition（PPI，前脉冲抑制实验）：评估感觉运动门控功能。使用声惊吓装置，在不同强度的前脉冲刺激下，记录对后续强声音惊吓反应的抑制百分比。
以上所有运动轨迹、互动时间、发声参数等数据，均使用诺达思的 EthoVision XT和UltraVox XT系统完成自动化、高通量、高精度的采集与分析。
结果
母鼠反应与妊娠结果
高剂量SaCoV-AB注射后30分钟，母鼠疾病行为评分略有升高，但120分钟内完全恢复，且不影响日常活动。妊娠结局无差异：各组母鼠的产仔数、幼鼠出生体重、PD4体重、性别比例均无显著差异。提前注射抗体的母鼠，后续妊娠结果同样正常。
免疫反应
高剂量SaCoV-AB仅引起母鼠血浆中TNF-α水平短暂升高。胎盘和胚胎脑中未检测到任何细胞因子水平变化，说明母体的炎症反应未传递至胎儿。
母性行为
各剂量组母鼠在幼鼠回巢实验中的回巢时间无显著差异（图1B），表明母性动机和行为能力未受影响。
幼鼠早期沟通
幼鼠的超声波发声在数量、时长、振幅上均无组间差异（图1C,D,E），提示早期神经系统发育正常。
成年后代行为
- 社交互动：与陌生鼠互动时间无差异。
- 焦虑样行为：明暗箱测试中无差异。
- 自主活动：旷场实验中移动距离无差异。
- 工作记忆：Y迷宫自发交替率无差异。
- 感觉运动门控：PPI抑制百分比在雌雄后代中均无差异。
- 重复刻板行为：埋珠实验未观察到显著差异
以上所有行为学指标在不同剂量、不同性别、不同处理组之间均未出现显著差异（如图2）。
总结与讨论
研究通过严谨的被动免疫小鼠模型，系统评估了孕期接种新冠病毒中和抗体对母体健康、妊娠结果、母性行为、幼鼠早期发育及成年后多种神经行为表型的长期影响。结果表明，较高剂量的SaCoV-AB可导致母体血清中TNF-α水平升高，但胎盘和胎儿脑组织中TNF-α水平未见升高，且对妊娠结局无影响。此外，研究还发现，产后母性行为和幼崽早期沟通均未受到影响。对接受SaCoV-AB母体治疗的成年雌雄后代进行行为评估，结果显示与神经发育障碍相关的表型无差异。研究结果表明，在临床前模型中，孕期被动免疫SaCoV-AB耐受性良好，对母体和后代的健康和行为均无明显影响。
尽管存在局限，但该研究提供了迄今最直接的临床前实验证据，有力驳斥了“孕期接种疫苗会导致后代神经发育异常”的谣言。结合已有的临床数据，研究进一步支持孕期接种新冠疫苗的安全性。
参考文献
Gundacker A, Schaer R, Pollak A, Weber-Stadlbauer U, Pollak DD. SARS-CoV2 vaccination during pregnancy – Vetting the impact on maternal health and long-term consequences for offspring brain function. Brain Behav Immun. 2025 Aug;128:549-557.
