如何进行小脑共济失调的研究?

众所周知,步态与运动性能是影响许多神经系统疾病的一个主要原因,因此,步态与运动性能的研究非常重要,成为神经科学领域的一个炙手可热的研究项目。共济失调是帕金森病(PD)和早期阿尔茨海默病患者(PD)一个共同的常见问题。自闭症(ASD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)患者的运动技能也受影响。
为了研究机能控制等相关疾病的基本机制与可能的医疗方式,研究人员大多采取非侵入式的小鼠模型进行研究。小脑在运动协调,与精确定位方面起着至关重要的作用,因此它是此类研究的重中之重。
几年前,Erasmus 医学中心开始进行了小鼠琴键式行为分析系统(ErasmusLadder) 的研发,一个专业为评估运动学习和性能的全新测试模式。这篇文章将阐述3个应用该工具进行的实验研究。

小脑颗粒细胞对运动学习能力的重要性

小脑颗粒细胞是脊椎动物中枢神经系统的一个重要组成部分 。为了揭示神经元在运动机能方面的作用,Galliano 等研究人员降低了模型小鼠的颗粒细胞输出量,并将其与野生鼠进行对比。小鼠琴键式行为分析系统(ErasmusLadder)用于研究运动性能与运动学习技能的其中一个实验。有趣的是,他们在实验中发现,为了保证小鼠的总体运动性能完整的,只需要很少的颗粒细胞。
但是当开始测试运动学习和记忆能力时,降低输出的模型鼠与野生鼠的运动机能出现显著差异,因此我们认识到,模型鼠需要更多的颗粒细胞才确保运动机能正常。

Galliano, E.; Gao, Z.; Schonewille, M.; Todorov, B.; Simons, E.; Pop, A.S.; D’Angelo, E.; Maagenberg, A.M.J.M.; Hoebeek, F.E.; De Zeeuw, C. (2013). Silencing the Majority of Cerebellar Granule Cells Uncovers Their Essential Role in Motor Learning and Consolidation. Cell Reports, 3, 1239-1251.

不同的细胞在运动性能方面有不同的作用

Maria Fernanda以及他的同事研究了具体的神经元。而浦肯野细胞,中间神经元以及颗粒细胞是研究的重中之重。为了揭示每个细胞类型的作用,小鼠琴键式行为分析系统分别对几个品系的基因敲出小鼠进行了测试。在导致浦肯野细胞的输出降低的小鼠中,出现了运动机能降低,以及明显的共济失调样的表型。对其他基因敲出品系小鼠却没有显示出运动机能受损的症状。   然而,运动学习能力对于所有品系的小鼠都是非常困难的。另外,没有发现小鼠在离开目标箱时表现出动力不足。

Vinueza Veloz, M.F.; Zhou, K.; Bosman, L.W.J.; Potters, J.-W.; Negrello, M.; Seepers, R.M.; Strydis, C.; Koekkoek, S.K.E.; De Zeeuw, C.I. (2014). Cerebellar control of gait and interlimb coordination. Brain Structure and Function, doi: 10.1007/s00429-014-0870-1.

小脑内斑块会造成共济失调吗?

Diego Sepulveda-Falla和他的同时去年进行了一项 “开创性的研究”:他们同哥伦比亚安蒂奥基亚地区的25个家庭一起对由于presenile1(PS1)基因突变引起的集中流行性的早发型家族性阿耳茨海默氏(FAD)进行了研究。在这里,患者出现症状之前,β淀粉样蛋白斑就有可能发生在大脑中,这是非常惊人的,因为目前为止,这些集中在大脑中的蛋白始终是产生该症状的主要原因。同样的问题被发现在PS1 FAD模型鼠上,小鼠琴键式行为分析系统的实验显示运动机能和运动学习能力早在小脑中发现板块之前就已经出现问题。而之前,人们认为只是基因突变引起斑块变异,而最终导致症状出现。这项研究表明,在这些患者中,PSI基因突变是由于小脑中不同机制的相互作用引起共济失调。
 鉴于目前临床研究中家族成员的介入,这项研究开始变得更有意义,因为这里的药物测试是专门针对预防斑块产生而进行的。现在,研究人员正热切期盼最终数据以验证共济失调是否消失。